Descubren el mecanismo de avance del Alzheimer en el cerebro

Una de las enfermedades que más preocupa a los científicos es el Alzheimer, la forma más común de demencia, que se manifiesta con la pérdida progresiva de memoria y otras habilidades cognitivas que interfieren con la vida cotidiana.

Si bien se desarrolla más en personas mayores de 65 años, puede también afectar a más jóvenes. Se estima que el número de personas que viven con demencia en todo el mundo es más de 50 millones y se espera que se duplique cada 20 años, llegando a 152 millones para el año 2050.

El número de personas que viven con demencia en todo el mundo es más de 50 millones (MIT)

Hoy la medicina parece correr una carrera para encontrar más pistas sobre la enfermedad. Un novedoso estudio científico halló pistas certeras de cómo el Alzheimer progresa en el cerebro. El equipo internacional, dirigido por la Universidad de Cambridge, descubrió que, en lugar de comenzar desde un solo punto en el cerebro e iniciar una reacción en cadena que conduce a la muerte de las células cerebrales, la enfermedad de Alzheimer llega temprano a diferentes regiones del mismo. La rapidez con la que la enfermedad mata las células en estas regiones, a través de la producción de grupos de proteínas tóxicas, es proporcional con el deterioro cognitivo.

Los investigadores utilizaron muestras cerebrales post mortem de pacientes con Alzheimer, así como escáneres PET de pacientes vivos, que iban desde aquellos con deterioro cognitivo leve hasta aquellos con enfermedad de Alzheimer en toda regla, para rastrear la agregación de tau, una de las dos proteínas clave.

En la enfermedad de Alzheimer, la tau y otra proteína llamada beta-amiloide se acumulan en marañas y placas, conocidas colectivamente como agregados, lo que hace que las células cerebrales mueran y que el cerebro se encoja. Esto se traduce en pérdida de memoria, cambios de personalidad y dificultad para realizar las funciones diarias. Al combinar cinco conjuntos de datos diferentes y aplicarlos al mismo modelo matemático, los investigadores observaron que el mecanismo que controla la tasa de progresión en la enfermedad de Alzheimer es la replicación de agregados en regiones individuales del cerebro, y no la propagación de agregados de una región a otra.

Una célula cerebral funcional que expresa tau enferma propia del Alzheimer. (HALLINAN ET AL., JNEUROSCI)

El grado de la enfermedad de Alzheimer se mide según la denominada “Escala Braak”. El equipo encontró que lleva unos 35 años avanzar desde la etapa tres, cuando comienzan a aparecer síntomas leves, a la etapa seis, que es la más avanzada.

Si los agregados se duplican aproximadamente en cinco años, entonces en 35 años se habrían multiplicado por 128. Ese crecimiento exponencial “explica por qué la enfermedad demora tanto en desarrollarse y luego la persona se deteriora rápidamente”. Usando el mismo método, el equipo investiga la demencia frontotemporal y las lesiones traumáticas cerebrales. Los resultados, publicados en la revista Science Advances, abren nuevas formas de comprender el progreso del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas, y nuevas formas de desarrollar tratamientos futuros.

La tau y otra proteína llamada beta-amiloide se acumulan en marañas y placas ( 3d render )

Cascada de la enfermedad

Durante muchos años, los procesos dentro del cerebro que dan lugar a la enfermedad de Alzheimer se han descrito utilizando términos como “cascada” y “reacción en cadena”. Para los expertos, es una enfermedad difícil de estudiar, ya que se desarrolla durante décadas, y solo se puede dar un diagnóstico definitivo después de examinar muestras de tejido cerebral después de la muerte.

Durante años, los investigadores se han basado en gran medida en modelos animales para estudiar la enfermedad. Los resultados de los ratones sugirieron que la enfermedad de Alzheimer se propaga rápidamente, ya que los grupos de proteínas tóxicas colonizan diferentes partes del cerebro.

“Se pensaba que el Alzheimer se desarrolla de una manera similar a muchos cánceres: los agregados se forman en una región y luego se diseminan por el cerebro. Pero, en cambio, descubrimos que cuando comienza la enfermedad de Alzheimer ya hay agregados en múltiples regiones del cerebro, por lo que tratar de detener la propagación entre regiones hará poco para frenar la enfermedad”, explicó el doctor Georg Meisl del Departamento de Química Yusuf Hamied de Cambridge, primer autor del artículo.

La enfermedad de alzhéimer es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por el deterioro continuo de la memoria, el comportamiento y las habilidades sociales (EFE/Sergio Barrenechea/Archivo)

Esta es la primera vez que se utilizan datos humanos para rastrear qué procesos controlan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer a lo largo del tiempo. Fue posible en parte gracias al enfoque de la cinética química desarrollado en Cambridge durante la última década que permite modelar los procesos de agregación y diseminación en el cerebro, así como los avances en la exploración PET y las mejoras en la sensibilidad de otras mediciones cerebrales.

“Esta investigación muestra el valor de trabajar con datos humanos en lugar de modelos animales imperfectos”, precisó el coautor principal, el profesor Tuomas Knowles, también del Departamento de Química. “Es emocionante ver el progreso en este campo – hace quince años, los mecanismos moleculares básicos fueron determinados por nosotros y otros para sistemas simples en un tubo de ensayo; pero ahora podemos estudiar este proceso a nivel molecular en pacientes reales, lo cual es un paso importante para algún día desarrollar tratamientos”, agregó.

Los investigadores descubrieron que la replicación de los agregados de tau es sorprendentemente lenta, tardando hasta cinco años. “Las neuronas son buenas para detener la formación de agregados, pero tenemos que encontrar formas de mejorarlos aún más si vamos a desarrollar un tratamiento eficaz”, indicó el coautor principal, profesor Sir David Klenerman, del Instituto de Investigación de Demencia del Reino Unido.

El grado de la enfermedad de Alzheimer se mide según la denominada “Escala Braak” (Getty)

“Tau es una proteína culpable de numerosos tipos de demencia y tendría sentido explorar cómo se expande en enfermedades como la demencia frontotemporal. Esperamos que éste y otros estudios similares ayuden al desarrollo de futuros tratamientos que se dirijan a la tau, de modo que (ellos) tengan una mejor oportunidad de enlentecer el proceso de la enfermedad y sean beneficiosos para las personas con demencia”, completó Sara Imarisio, del instituto Alzheimer’s Research UK.

Los investigadores dicen que su metodología podría usarse para ayudar al desarrollo de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, al enfocarse en los procesos más importantes que ocurren cuando los humanos desarrollan la enfermedad. Además, la metodología podría aplicarse a otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson.

“El descubrimiento clave es que detener la replicación de agregados en lugar de su propagación será más efectivo en las etapas de la enfermedad que estudiamos”, insistió Knowles. Los investigadores ahora planean observar los procesos anteriores en el desarrollo de la enfermedad y extender los estudios a otras enfermedades como la demencia temporal frontal, la lesión cerebral traumática y la parálisis supranuclear progresiva, donde también se forman agregados de tau durante la enfermedad.

El estudio es una colaboración entre investigadores del Instituto de Investigación de la Demencia del Reino Unido en la Universidad de Cambridge, la Universidad de Cambridge y la Escuela de Medicina de Harvard.